随着人类对癌症机制的深入探索，针对癌症驱动基因所开发的靶向治疗逐渐为人熟知，针对EGFR、HER2、RAS/RAF通路等开发的药物已成为肿瘤医生的有力武器，并切实改善了肿瘤患者的生存情况。在众多驱动基因其中，KRAS无疑极为特别————早在40年前，KARS基因突变就已被发现，且该基因在多种癌症中的突变率均较高，在结直肠癌中突变率可超过40%。但令人奇怪的是，该靶点的知名度并不高，目前也少有针对该靶点所开发的靶向药物，这又是为什么呢？今天我们就一起来了解一下KRAS靶点的前世今生。

KRAS突变可发生于多个位点，如G12C、G12D、G12V和G13D等，不同位点在不同癌种中的突变率不同，其中KRAS G12C突变约占结直肠癌所有患者的3%左右。

KRAS突变与肿瘤的复发及转移有显著关系，且数据显示KRAS突变可能与肿瘤患者的化疗耐药相关，KRAS G12C突变细胞对顺铂的敏感性低于野生细胞。另外，由于KRAS调控多个细胞信号通路，因此KRAS基因突变患者对EGFR抗体和EGFR TKI的疗效均较差，目前各大指南均指出，若患者存在KRAS突变，则不建议进行抗EGFR治疗。

KRAS靶点发现早且突变率高，但针对该靶点自身所进行的靶向治疗探索却鲜有成功，其中的原因主要有以下三点：

1. KRAS蛋白表面光滑，药物难以与之结合并发挥效应；
2. KRAS蛋白与GTP的亲和力极强，药物很难与GTP竞争结合KRAS蛋白，无法发挥疗效；
3. KRAS存在多个突变位点，不同蛋白的GTP结合结构也不同，进一步增加了药物的开发难度；

基于以上三点，在过去的三十多年中，针对KRAS靶点始终未能开发出合适的抗肿瘤药物，因此该靶点一度被称为“不可成药靶点”。

不过，科学的探索并不会因为一时的失败而终止，随着研究的深入，KRAS突变患者也迎来了新的治疗选择。在KRAS的众多突变位点中，针对KRAS G12C所进行的研发已取得突破，Sotorasib（AMG510）和Adagrasib（MRTX849）两种药物的相关研究近年频频亮相国际大会，为包括非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌在内的多种实体瘤患者带来了福音。

一项研究显示，在NSCLC中，Sotorasib单药治疗的客观缓解率（ORR）为36%，疾病控制率（DCR）可达81%。在另一项研究中，Adagrasib的表现也令人欣喜，ORR可达43%。基于这两项研究，美国食品药品监督管理局（FDA）已加速批准Sotorasib和Adagrasib在KRAS G12C突变型NSCLC二线及后线治疗的适应征。

不过需要说明的是，目前Sotorasib和Adagrasib均未在我国获批，因此我国KRAS G12C突变型患者尚无法使用这两类药物。然而这并不意味着我国患者没有接受KRAS G12C抑制剂治疗的机会，实际上，国产药物在相关领域的探索也正在发力。

在2022年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，JAB-21822的研究结果横空出世。研究纳入49例KRAS G12C突变型实体瘤患者，患者ORR可达40.8%，DCR可达91.8%。对于32例NSCLC患者，ORR高达56.3%，DCR为90.6%，结果可谓令人惊艳。目前，我国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，JAB-21822拟纳入突破性治疗品种，用于治疗既往接受过至少一种系统性治疗（至多不超过三线治疗）的KRAS G12C突变型NSCLC患者。