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“百万肿瘤神药”CAR-T疗法到底是如何“清零”癌细胞的？

2023-01-20 6333

2021下半年以来，有“百万肿瘤神药”之称的CAR-T疗法接连斩获多个热搜，这一昂贵而特别的新疗法逐渐走入大众视野，但大多数人都是知其然而不知其所以然，今天小编就给大家盘一盘，CAR-T到底是如何“清零”癌细胞的。


CAR-T即嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，是细胞疗法的一种，先由医疗机构采集患者的外周血淋巴细胞，再送往药企或实验室通过基因修饰技术将T细胞改造为CAR-T，改造后的CAR-T细胞可以识别并杀死相应的肿瘤细胞，最后经过扩增生产后将这些CAR-T细胞通过静脉输液的方式重新输回患者体内。
大家都有疑问，患者本身的T细胞杀不死肿瘤细胞，CAR-T到底发生了哪些变化，怎么就能杀死肿瘤细胞了呢？小编找到了一幅漫画来帮助大家理解。




（如有版权问题，请联系我们删除）


目前，国内已有2款CAR-T细胞产品上市，适应症包括复发难治性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。那么，患者的治疗流程是怎样的呢？首先，医生要对患者进行全面评估从而判断患者是不是适合进行CAR-T治疗，符合治疗条件的患者则按照流程进行白细胞单采，之后半个月左右是CAR-T细胞生产期，在此期间医生根据患者自身及其疾病情况判断是否需要其他治疗，在CAR-T细胞生产完成并运送至治疗中心后，患者即可回输CAR-T细胞，回输前需要进行细胞清除性化疗，回输后需要进行密切的随访监测。


图片来源：JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2019.3869.


以上我们说的都是自体细胞来源的CAR-T，自体CAR-T的制备工艺非常复杂，很多步骤都需要人工操作，耗时耗力，难以扩大。复杂的工艺以及针对患者的个性化定制导致成本高昂，使患者的可及性大大降低（如：复星凯特的阿基仑赛注射液定价120万元/支，药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液129万元/支）。
而通用型CAR-T带来了破局之道。通用型CAR-T又称异体CAR-T，它是使用来自健康志愿者的T细胞来生产CAR-T细胞。它能够通过工业化生产和规模化制造工艺，来降低生产成本，并且可以生产成批冷冻保存的CAR-T细胞，使患者立即获得治疗，因此又称为"现货型"CAR-T。但是目前全球还没有通用型CAR-T获批上市，均处在临床研究阶段，仅参与临床试验的患者可及。
在21世纪的今天，CAR-T技术日新月异，已经出现了第5代产品，除了技术的升级，治疗靶点和疾病适应症也有所拓展。除了靶向B细胞淋巴瘤的CD19、多发性骨髓瘤的BCMA、急性髓系白血病的CD33、胃肠道肿瘤的Claudin18.2（CLDN18.2）、肝癌的GPC3等靶点的CAR-T细胞研发外，双靶点CAR-T甚至三靶点CAR-T的研发也正如火如荼，目前均处于临床前或临床研究阶段，患者只能通过参与临床试验的途径接受相应的CAR-T治疗。

肠癌、胰腺癌


  1.  年龄：肠癌＜60岁、胰腺癌<65岁
  2. 肿瘤没有脑转移；
  3. 有可测量病灶（病灶大于1cm），且肝部最大病灶不超过3cm，不多于5个，其他部位病灶不超过7cm
  4. 心，肺，肝等主要的器官功能基本正常
  5. 经过标准的治疗进展（肠癌≥2线、胰腺癌>1线）；

肝癌


  1. 年龄：18-75岁

  2. 经病理组织学或者细胞学检查确诊的晚期肝细胞癌（HCC）患者，按照巴塞罗那肝癌分级标准（BCLC）分期为 C 期或不适于接受局部治疗/局 部治疗进展的 B 期（局部治疗包括消融治疗、介入和放射治疗）。
  3. 既往接受过标准系统性治疗，治疗失败或不耐受
  4. 对肿瘤组织样品的免疫组化法检测为 GPC3 阳性（定义为由病理标本 IHC 中 GPC3 阳性细胞比例≥25%且染色度≥1+）；
  5. Child-Pugh 评分≤7 分；
  6. 至少有一个可评估的肿瘤病灶；
  7. 若患者 HBsAg 阳性或 HBcAb 阳性，需满足 HBV-DNA＜2000 IU/ml。 HBsAg 阳性患者必须接受抗病毒治疗

急性髓系白血病


  1. 年龄：14~60 岁

  2. 复发难治性急性髓系白血病，且满足以下任何一个条件
    1. 2 次或多次复发；
    2. 经过标准方案治疗2个疗程无效的初治病例；
    3. CR 后12个月内复发者；或在12个月后复发但经过常规化疗无效者；
    4. 或髓外白血病持续存在者。
  3. 满足异基因造血干细胞移植条件
  4. CLL-1/CD33 双阳性  
  5. 肝肾功良好

B细胞淋巴瘤


  1. 年龄：18-75岁（包含临界值）

  2. 经组织学证实的B细胞淋巴瘤，淋巴瘤细胞表达CD19/CD20/CD22至少一个；

  3. 至少有一个可评估的肿瘤灶：结内病灶最长径＞1.5cm，结外病灶最长径＞1.0cm；

  4. 足够的造血、肝、肾器官功能储备


  1. 年龄≥18岁

  2. 有可测量病灶：血清单克隆副蛋白（M-蛋白）水平≥1.0 g/dL 或尿 M 蛋白水平≥200 mg/24 小时；或血清或尿液中无可测量病灶的轻链型多发性骨髓瘤：血清免疫球蛋白 游离轻链≥10 mg/dL 且免疫球蛋白κ/λ游离轻链比异常； 

  3. 接受过一种 PI 和一种 IMiD（除外沙利度胺）治疗； 

  4. 既往接受过至少 3 线多发性骨髓瘤治疗，每线治疗至少有 1 个完整治疗周期，除非对治疗方案的最佳缓解状况记录为疾病进展；或既往对任一种 PI 和任一种 IMiD 难治或不耐受的受试者

  5. 足够的造血、肝、肾器官功能储备


B细胞急性淋巴细胞白血病


  1. 年龄 18-75 岁

  2. 流式检测外周血或骨髓的白血病细胞表达 CD19/CD20/CD22 中至少一个；

  3. 形态学评估：骨髓中白血病细胞＞5%；

  4. 病理学确认的复发/难治 ALL，必须满足下列条件之一： 

    1. 标准诱导方案化疗结束后未达 CR 的初治患者；

    2. CR 后 12 个月内复发，或 12 个月后复发但再次诱导治疗无效的患者； 

    3. 2 次或 2 次以上的骨髓复发； 

    4. 费城染色体阳性（Ph+）的 ALL 患者无法耐受 TKI 治疗，或 2 线以上 TKI 治疗失败的患者，或者存在 TKI 治疗禁忌症的患者；

  5. 足够的肝肾功能储备



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