▍什么是TIL？

肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）是肿瘤组织中的浸润性淋巴细胞。经过分离、筛选和体外扩增后，将其植入患者体内，发挥对肿瘤的特异性杀伤作用。由于TIL没有经过转基因，而且来自患者的身体，因此不良反应会相对较少。这也是TIL治疗的优势。近年来，其对实体肿瘤的疗效开始显现出其鲜明的特点。

1982年，Rosenberg等人从小鼠肿瘤中分离出淋巴细胞，用白细胞介素-2(IL-2)扩增技术将其移植到体外，有效地控制了肝、肺转移瘤的生长。在一些小鼠中，转移性肿瘤和原发肿瘤完全消失，表明TIL具有显著的疗效。Rosenberg随之将其应用于黑色素瘤患者。结果表明，TIL细胞联合IL-2和环磷酰胺治疗后，15例转移性黑色素瘤中有9例出现客观缓解，缓解时间为2~13个月，这是TIL治疗转移性黑色素瘤的首次临床试验，是TIL治疗转移性黑色素瘤的重大突破。

在TIL制备的早期阶段，只有分离、扩增和输血三个阶段，随着研究的深入，在扩增前增加了筛选步骤，大大提高了TIL的有效性。TIL制备的一般过程如下：医生首先通过手术获得新鲜的肿瘤组织。获得的组织应足够大，大于1cm3。然后克隆不同类型的T淋巴细胞，与白细胞介素-2(IL-2)共同培养，在白细胞介素-2刺激下T淋巴细胞增殖，形成细胞群，然后与肿瘤细胞反应，保留阳性细胞并且扩增肿瘤特异性TIL。患者在输血前接受化疗。

黑色素瘤肿瘤细胞恶性程度高，占皮肤肿瘤死亡的很大一部分，其发病率呈上升趋势。一组晚期恶性恶性肿瘤患者采用TIL治疗。在治疗过程中，研究人员发现，未接受任何治疗的晚期恶性黑色素瘤患者的有效率为47%，其疗效与PD-1联合ipilimumab双重免疫治疗的疗效相当。

在针对PD-1耐药的晚期黑色素瘤患者临床研究中，一共153名患者参加，这些患者均对PD-1抗体治疗无效。在接受了TIL治疗后，31.4%的患者获得了客观缓解，54.2%的患者生存率超过12个月。其中包含8位患者达完全缓解，40位患者达部分缓解。

TIL治疗黑色素瘤取得的令人鼓舞的成功刺激了全球科学家对其他实体瘤的研究。

▍TIL与消化系统肿瘤——

Rosenberg等人用TIL细胞治疗转移性直肠癌患者，结果显示7例患者肺部病灶中的肿瘤位点表达量减少甚至消失。通过对肿瘤组织标本中不同免疫细胞的分析，发现肿瘤浸润性CD 20+B淋巴细胞在改善大肠癌患者预后中起着重要作用。CD 20+B淋巴细胞与细胞毒T淋巴细胞的预后协同作用也是有效的。这有利于发现新的大肠癌治疗位点。

▍TIL与乳腺肿瘤——

研究人员用TIL治疗激素受体(HR)阳性的转移性乳腺癌患者，以达到治疗目的。结果令人满意：随后6周时间内，肿瘤缩小51%，在22个月后，达到完全缓解，肿瘤消失，并在为期4年随访中，一直未有复发迹象。

这是TIL免疫治疗成功应用于晚期乳腺癌的首次案例，有望用于更多类型的乳腺癌。

▍TIL与宫颈肿瘤——

Stevanovic等人评价了TIL治疗人乳头瘤病毒(HPV)相关肿瘤的疗效。一种新的肿瘤浸润性淋巴细胞，LN-145的临床试验结果表示：客观缓解率(ORR)44%，完全缓解率(CR)11%，疾病控制率(DCR)高达85%，这对宫颈癌患者来说是个好消息。

▍TIL与骨肉瘤——

一项临床前研究的报告表明，从骨肉瘤中提取的TIL可以穿透肿瘤微环境，并对同种异体肿瘤细胞表现出细胞毒性作用；这表明TIL治疗可能是治疗骨肉瘤的有效策略。抗PD1治疗依赖于肿瘤微环境中的TIL，因此，TIL联合抗PD1治疗可能对转移性骨肉瘤患者产生潜在的抗肿瘤作用。

TIL和抗PD1联合治疗化疗耐药转移性骨肉瘤，这种新的治疗策略显示出令人满意的抗肿瘤效果。60名患者中有22名表现出临床肿瘤消退。在60名患者中，22名患者表现出客观缓解，2名患者完全缓解，20名患者部分缓解。mPFS为5.75个月，而mOS为13.6个月。然而，有相当多的化疗药物已被证明对骨肉瘤患者有效，在化疗耐药的转移性骨肉瘤患者中，mOS不超过6个月。因此，TIL和抗PD1联合治疗可能为对化疗表现出耐药性的转移性骨肉瘤患者提供一种改进的治疗方法。

伴随美国Iovance公司的首款天然TIL细胞新药lifileucel的获批上市，细胞疗法治疗晚期实体肿瘤将开启新篇章。