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强强联合，EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的优选来了

2023-03-12 5416

肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的病理类型，表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是NSCLC最常见的驱动基因突变。在中国NSCLC人群中，EGFR突变占比约为28%，在肺腺癌中，EGFR突变可达到50.2%。目前，第三代EGFR TKI已成为EGFR突变患者的一线治疗选择。

奥希替尼作为首款第三代EGFR TKI在肺癌领域的应用已较成熟，目前指南推荐奥希替尼可用于EGFR敏感突变患者的一线治疗，以及第一/二代EGFR TKI治疗进展后且EGFR T790M阳性的NSCLC患者的二线治疗。但与其他靶向药物类似，奥希替尼也最终会出现获得性耐药，治疗进展之后进行肿瘤组织活检和血浆样本的分子分型对于后续治疗方案的选择和揭示耐药机制尤为重要。

EGFR TKI的耐药机制主要分为EGFR信号通路依赖型和非依赖型，下图显示了奥希替尼用于一线和二线治疗时的耐药机制。

[ 奥希替尼耐药机制示意图 ]

EGFR信号通路依赖型耐药机制

C797突变

最常见的三级EGFR突变是EGFR C797S，发生于外显子20，占奥希替尼二线治疗耐药病例的10%-26% 。奥希替尼用于一线治疗时，C797S 突变发生率为7%，是仅次于MET增的第二常见耐药机制。对于顺式/反式C797S，第四代EGFR TKI、第三代联合第一代EGFR TKI可能有效。

G796突变

除C797X突变外， EGFR中还发现了许多其他罕见的点突变。蛋白质结构预测显示，与C797相邻的G796 残基（G796R、G796S 和 G796D）的溶剂前沿突变有可能在空间上干扰奥希替尼与EGFR的相互作用。

L792/L718/G719突变

研究显示，L718Q突变可能仍然对第一/二代 EGFR-TKI 敏感，尤其是T790M突变丢失时。EGFR L718Q 是一线奥希替尼治疗的耐药机制，约占耐药病例的2%。

G724突变

结构分析表明，G724S突变会导致受体发生构象变化，从而影响奥希替尼的结合。第二代 EGFR-TKI 保留了对G724S 突变的激酶亲和力，研究显示，阿法替尼可克服G724S介导的奥希替尼耐药性。

EGFR非依赖型耐药机制

MET扩增

MET基因扩增是EGFR-TKI 的获得性耐药旁路激活的最常见原因。MET扩增可通过持续激活 EGFR下游信号通路，例如MAPK信号通路、STAT/PI3K/Akt信号通路，而导致奥希替尼耐药。

HER2扩增

是EGFR 家族的酪氨酸激酶受体成员，可激活下游 PI3K/Akt 和MAPK/MEK/ERK/MAPK 信号通路。HER2扩增见于5%奥希替尼二线治疗耐药患者，一线奥希替尼治疗时，HER2扩增发生率为2%。

RAS-MAPK信号通路激活

在该通路中，BRAF V600E突变被认为可导致3%患者产生奥希替尼耐药。临床前研究显示，对奥希替尼耐药且携带BRAF突变的肿瘤对BRAF抑制剂联合奥希替尼有效。

PI3K信号通路激活

在已知PIK3CA突变中，E545K、E542K、R88Q、N345K 和 E418K的突变发生率为 4%-11%，是奥希替尼二线治疗的相关耐药机制。值得注意的是，AURA3研究分析显示，在2/3患者中，PIK3CA扩增与HER2扩增同时发生。在接受一线奥希替尼治疗的患者中，在6例患者中观察到PIK3CA突变、E453K突变、E545K突变和H1047R突变，其中 E545K 突变发生率最高 (4%)。

细胞周期蛋白基因变异

在奥希替尼用于二线和一线治疗的患者中，分别有12%和10%患者发现编码细胞周期蛋白的基因发生变异。有研究显示，编码细胞周期蛋白 D1、细胞周期蛋白 D2、细胞周期蛋白 E1、细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 4 和 CDK6 的基因发生扩增。

基因融合

见于 3%-10%接受奥希替尼二线治疗并产生获得性耐药的患者中。可与EGFR C797S、BRAF突变和MET扩增同时发生。可能基因融合类型包括FGFR3–TACC3、RET–ERC1、CCDC6 –RET、NTRK1–TPM3、NCOA4–RET、GOPC-ROS、AGK–BRAF和ESYT2–BRAF、PLEKHA7–ALK、SPTBN1–ALK、EML4-ALK。研究显示，在二线奥希替尼治疗进展后新出现EML4-ALK融合的患者，加入克唑替尼有效。

其他机制

研究显示，在奥希替尼耐药患者中， FGFR1基因扩增伴成 FGF2 mRNA 水平比基线高近 20 倍。FGFR1扩增和FGF2水平升高的共存提示自分泌介导的耐药机制，此外，也有耐药病例发现FGFR3/FGFR19扩增。此外，其他公认耐药机制还包括组织学类型和表型转化和上皮间质转化（EMT）等。

克服奥希替尼的耐药策略
虽然奥希替尼在晚期 NSCLC 患者中取得了令人鼓舞的结果，但由于治疗选择压力和 NSCLC的异质性，奥希替尼最终会产生耐药性。多种耐药机制导致的患者异质性和开发有效的联合策略是目前的主要挑战。目前的联合策略主要包括与第一代EGFR-TKI、MET TKI、ALK TKI、抗血管生成药物、化疗、AXL抑制剂、mTOR 抑制剂、Bcl-2 抑制剂、JAK 抑制剂、T-DM1等药物的联合。新型治疗策略的开放以及与传统化疗、靶向治疗的联合有望进一步改善EGFR突变 NSCLC患者的生存获益。
 每个临床研究项目对于一些患者都是一份希望  
“我们不仅要以乐观态度去面对，更要积极态度争取每一份机会，对于不少患者而言，参加临床试验是一个可能获益的方式。”

患者招募 方案一


试验方案：第四代EGFR-TKI与奥希替尼联合用药

药物简介：该药是第四代EGFR靶向药，可以阻断KRAS-MAPK信号通路，用于治疗非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等实体瘤患者，同时也可解除肿瘤免疫抑制微环境，增强现有肿瘤疗法治疗效果

简单入排要求：EGFR突变型NSCLC、既往需要用奥希替尼有获益并持续6个月以上

所在地区：北京、河南郑州


 

患者招募 方案二


试验方案：赛沃替尼片+甲磺酸奥希替尼片

药物简介：赛沃替尼是一种小分子c-Met激酶抑制剂，是一款强效、高选择性的口服MET酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制MET激酶的磷酸化，对MET 14号外显子跳变的肿瘤细胞增殖有明显的抑制作用。该品种为我国首个获批的特异性靶向MET激酶的小分子抑制剂，其上市为具有MET 14外显子跳跃突变（METex14）的晚期非小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择

简单入排要求：一线EGFR-TKI治疗前有EGFR敏感突变；一线EGFR-TKI治疗后疾病进展后检测有MET14扩增。排除T790M突变阳性，既往接受过针对c-MET的治疗（包括但不限于克唑替尼、Onartuzumab等）；排除既往接受过除EGFR-TKI以外的针对晚期NSCLC的系统抗肿瘤治疗

所在地区：全国多中心


 

患者招募 方案三


试验方案：第四代EGFR靶向抑制剂

药物简介：该药与第二代ALK抑制剂布加替尼和第四代EGFR抑制剂BPI-361175的结构都具有一定的相似性。因此这款药物对于前代ALK抑制剂耐药的患者、第三代EGFR抑制剂耐药的患者，以及EGFR/ALK双突变的患者，都有一定的治疗潜力

简单入排要求：无认可的标准治疗方案或对标准治疗方案无效或不耐受的晚期非小细胞肺癌患者；确诊携带EGFR C797S突变和/或ALK阳性的晚期NSCLC患者

所在地区：上海、湖北武汉、四川成都



参考文献：

[1] 三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中 应用的专家共识（2022年版）. 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会,抗肿瘤药物安全管理专家委员会.

[2] Leonetti A, Sharma S, Minari R, et al.Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Br J Cancer. 2019 Oct;121(9):725-737. doi: 10.1038/s41416-019-0573-8. Epub 2019 Sep 30. PMID: 31564718; PMCID: PMC6889286.


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